Od 1904 należał do PPS. W latach 1914-1918 służył w Legionach Polskich i Polskiej Organizacji Wojskowej. Był aktywnym członkiem Bezpartyjnego Bloku Współpracy z Rządem, posłem na sejm oraz senatorem.
Od 12 sierpnia 1931 roku do 22 lutego 1934 piastował urząd Ministra Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego. W okresie sprawowania tego urzędu wdrożył reformę szkolną, zwaną od jego nazwiska reformą jędrzejewiczowską.
Od 10 maja 1933 do 13 maja 1934 stał na czele rządu. Od 1926 roku redagował miesięcznik Wiedza i Życie, którego był założycielem. Po klęsce wrześniowej udał się na emigrację. Początkowo przebywał w Rumunii, potem Palestynie i Wielkiej Brytanii. W 1948 roku został prezesem Rady Naczelnej Ligi Niepodległości Polski.