Studiował literaturę na uniwersytecie w Bordeaux, uzyskując dyplom w 1905 r., po czym przenisósł się do Paryża, aby studiować École des Chartes. Pozostał w niej tylko przez kilka miesięcy, zajmując się już niemal wyłącznie pisarstwem. Debiutował w 1909 r. jako poeta, "Les Mains jointes", przyciągając uwagę krytyki literackiej.
W czasie pierwszej wojny przerwał pisanie, służąc na Bałkanach w szpitalu Czerwonego Krzyża. W 1922 r. opublikował "Le Baiser aux lepreux" (Pocałunek trędowatego), który przyniósł mu szerokie uznanie.
Potem zasłynął jako autor prozy psychologicznej. Pisał o konfliktach między ludzką namiętnością a etyką i wiarą, m.in. w powieściach "Pustynia miłości" (1925), "Kłębowisko żmij" (1932), "Faryzeuszka" (1941) i "Jagnię" (1954). W czasie II wojny światowej publikował teksty antyfaszystowskie we francuskim podziemiu - Le cahier noir, pod pseudonimem Forez. Napisał wiele zbiorów szkiców i esejów (m.in. "Bóg i złoty cielec", 1929; biografia "De Gaulle" 1964) oraz dziennik "Pamiętnik życia wewnętrznego" (1959). W 1933 r. został członkiem Akademii Francuskiej, w roku 1952 otrzymał literacką Nagrodę Nobla, a w 1958 Wielki Krzyż Legii Honorowej.
Mauriac był też znanym dziennikarzem, publikującym przez wiele lat w prawicowym dzienniku francuskim Le Figaro. W latach 50. sprzeciwiał się wojnie w Algierii, potępiając używanie tortur przez armię francuską.
Dzieła zabrane Mauriaca ukazały się w 12 tomach, w latach 1950-1956. Mauriac zachęcił też Elie Wiesela do opisania jego doświadczeń jako Żyda w czasach Holokaustu.
Pisarz został pochowany na Cimetiere de Vemars w Val d'Oise.