Pierwsze wzmianki o Druskiennikach pochodzą z 1636, choć wg niektórych źródeł już we wczesnym średniowieczu zamieszkiwały na tym terenie plemiona pruskie, a w XIII wieku było tu grodzisko, które w 1308 spłonęło, po czym okolica się wyludniła.
W 1837, gdy car Mikołaj I nadał Druskiennikom tytuł uzdrowiska, rozpoczęto budowę drewnianych zabudowań kurortu. Wkrótce uzdrowisko zyskało duża popularność wśród mieszkańców pozostałych rejonów byłej Rzeczypospolitej Obojga Narodów.
Po I wojnie światowej miasto znalazło się na terytorium Polski. Popularność uzdrowiska wzrosła znacznie dzięki Józefowi Piłsudskiemu, który wielokrotnie w nim wypoczywał. W 1934 r. doprowadzono do Druskiennik linię kolejową.
Po agresji sowieckiej w 1939 roku, miasto zostało wcielone do republiki białoruskiej, a po II wojnie światowej znalazło się na terenie republiki litewskiej. Obecnie, od 1990 r., Druskienniki należą do Litwy i stanowią niezależną jednostkę administracyjną podległą bezpośrednio rządowi litewskiemu.